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Início dos anos 80. A União Soviética invade o Afeganistão, o que chama a atenção de políticos norte-americanos. Um deles é Charlie Wilson (Tom Hanks), um homem mulherengo e polêmico que não tem grande relevância política, apesar de ter sido eleito 6 vezes para o cargo. Com o apoio de Joanne Herring (Julia Roberts), uma das mulheres mais ricas do estado que o elege, e do agente da CIA Gust Avrakotos (Philip Seymour Hoffman), Wilson passa a negociar uma aliança entre paquistaneses, egípcios, israelenses e o governo norte-americano, de forma que os Estados Unidos financiem uma resistência que possa impedir o avanço soviético no local.